【人物与科研】中国海洋大学李明课题组：银盐促进的糖脱羟甲基氟化反应及含氟糖的发散性后期修饰

导语

结构独特的4-取代呋喃糖/5-取代吡喃糖不仅自然界中广泛存在，还作为非天然功能性分子在探索酶促反应机制和药物先导化合物发现中起关键作用。然而，受限于已有合成手段中有限的底物适用性和复杂繁琐的实验操作，简便、通用地获得该类化合物的方法亟需发展以用于其进一步的生物学评价和研究。近日，中国海洋大学医药学院李明教授课题组发展了一种银盐促进的糖类化合物的脱羟甲基氟化反应，该反应条件温和、操作简便、具有广泛的官能团容忍性和底物适用性，可用于核苷、海藻糖、β-环糊精等多种复杂糖分子的改造。分子内氢转移实验表明，该反应经历了一级烷氧自由基的β-裂解过程。而获得的氟代糖不仅自身可作为功能性分子，更可作为高级中间体通过Lewis酸活化与多种亲核试剂发生反应以获得结构多样的稀有糖和高碳糖。利用该程序，作者发展了一条合成SGLT2抑制剂索格列净的新型合成路线并发现了一种潜在的新型SGLT2抑制剂，其活性水平为纳摩尔级。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201914557）。

李明教授简介

李明，中国海洋大学教授，博士生导师。1998年于四川大学获得学士学位；2003年于中科院大连化学物理研究所和上海有机化学研究所合培获得有机化学博士学位（导师：俞飚和韩秀文研究员）；2006-2010年间分别在University of Illinois at Chicago, Wayne State University, The State University of New York从事博士后研究，研究方向是糖化学以及核酸化学，合作导师为David Crich教授和Erics Rozners教授。2010年3月起，加入中国海洋大学医药学院，历任副教授、教授、课题组长。李明教授课题组目前的研究方向包括糖化学和药物合成等。

前沿科研成果

银盐促进的糖脱羟甲基氟化反应及含氟糖的发散性后期修饰

4-取代呋喃糖和5-取代吡喃糖是一类具有重要生理功能的分子，包括自然界中唯一的含氟天然核苷核杀菌素（Nucleocidin）、SGLT2抑制剂索格列净（Sotagliflozin）等。在糖类化合物的该位置引入取代基的传统方法（包括糖碘鎓离子/环氧的亲核开环或核苷甲酯的亲电官能团化）具有反应条件剧烈、底物稳定性差等缺点（Scheme 1-A）。呋喃糖-4-基自由基和吡喃糖-5-基-自由基作为糖化学中常用的合成中间体，可以通过糖醛酸及其衍生物，以及预修饰糖的自由基脱羧/氢攫取反应得到，但这些反应的底物需要通过多步反应得到（Scheme 1-B）。Ferrier光溴化反应及其后续碳溴键官能团化为该类化合物的合成提供了一种便利的手段，但该转化仅限于葡萄糖且收率极低（Scheme 1-C）。通过糖伯羟基直接生成烷氧自由基，随后发生β-裂解生成该类自由基由于无需对糖进行预官能团化，具有合成路线经济的优点，但目前的报道往往仅限于呋喃糖，处于⁴C₁构象的吡喃糖由于5位平伏键羟甲基的高键能使其通过一级烷氧自由基β-裂解生成吡喃糖-5-基自由基十分困难。中国海洋大学李明教授团队长期致力于糖自由基的生成、后续转化以及其在稀有糖合成中的应用。近日，该课题组以碳酸银为促进剂，Selectfluor为氟源及氧化剂，通过糖一级烷氧自由基中间体，实现了糖类化合物的脱羟甲基氟化反应，并通过后期修饰策略，以BF₃·OEt₂催化实现了含氟糖的碳氟键活化，通过与多种亲核试剂反应实现了稀有糖及高碳糖的合成（Scheme 1-D）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过对糖脱羟甲基氟化反应进行条件优化，作者最终确定了最优条件：在丙酮/水中，以Ag₂CO₃（0.5当量）为促进剂，Selectfluor（5当量）为氟源及氧化剂，在室温下反应1-24小时。随后，作者在最优条件下对该反应进行了底物扩展（Table 1）。实验结果表明，该反应对糖化学中常用的官能团，如乙酰基、苯甲酰基、氟苷、叠氮、邻苯二甲酰亚胺乃至裸露伯羟基等均无影响；包括葡萄糖、半乳糖、核糖在内的单糖均可兼容该反应；含有支链的呋喃糖、吡喃糖乃至尿嘧啶核苷（2o）都可以顺利实现转化；包括海藻糖（2r）、β-环糊精（2z）在内的多种不同连接的寡糖也可以发生反应，证明该反应的条件的温和性及对不同底物的适用性。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于文献报道和工作基础，作者认为该反应经历了一级烷氧自由基中间体，因此作者设计了底物3，拟通过烷氧自由基的分子内氢攫取反应捕获烷氧自由基。在标准条件下将3进行脱羟甲基氟化反应，结果得到了单氟化产物4和双氟化产物4′。同时，作者采取了分步活化的方法，预先将银盐与Selectfluor混合，发现浅绿色碳酸银褪色并溶解生成无色的水溶性银盐溶液，随后向该体系中加入3，继续反应后得到类似的结果，证明该无色水溶性银盐是反应中银的活性形式。基于上述结果，作者提出了如下反应机理（Scheme 2）：Ag(I)首先在反应体系内被氧化为水溶性Ag(II)，该活性银盐通过单电子氧化将糖伯羟基氧化为一级烷氧自由基A，该自由基可通过β-裂解直接生成糖基自由基B，该自由基发生氟化得到产物4；此外，A也可以通过七元环过渡态发生1,6-HAT生成中间体C，发生自由基氟化生成D，D随后发生脱羟甲基氟化得到产物4′。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氟苷由于兼具一定的热力学稳定性和反应活性，因此在糖化学中是一类重要的糖基给体。作者因此考虑通过糖苷化的方法活化碳氟键以实现含氟糖的发散性转化（Table 2）。通过调整糖环保护基获得活性更高的氟苷给体6后，作者以BF₃·OEt₂为催化剂活化碳氟键生成氧鎓离子，与不同亲核试剂发生反应。实验结果表明，有机硅试剂、烯醇硅醚、芳杂环、硫醇、羟基、亚膦酸酯均可作为受体顺利实现转化生成高碳糖和稀有糖，体现了该含氟糖作为高级合成中间体的优势。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

法国制药巨头赛诺菲公司开发的索格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1/2（SGLT1/2）双重抑制剂，其可看做上市药物达格列净的脱羟甲基甲硫化产物。以易得的达格列净四乙酸酯为起始原料，作者结合糖伯羟基的脱羟甲基氟化反应与碳氟键活化修饰，实现了索格列净的合成及其多样化修饰。在对其改造的过程中，作者发现索格列净的5-叠氮类似物是研发新型SGLT2抑制剂的良好先导化合物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

中国海洋大学李明课题组发展了一种糖类化合物伯羟基的脱羟甲基氟化反应并将生成的含氟糖用于进一步的糖多样化修饰。通过机理研究，作者证实了反应经历了烷氧自由基的β-裂解过程。通过该方法，作者对SGLT2抑制剂索格列净进行了合成与结构改造，为新型SGLT2抑制剂的研发奠定了基础。

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